Science July 5 2024, Vol.385

言語モデルが抗体デザインに取り組む (Language model tackles antibody design)

タンパク質の構造予測が著しく進展しているにもかかわらず、配列を機能に結び付けることが、さまざまな課題のための、タンパク質の計算機シミュレーション工学にとって関門となっている。抗体工学の問題に焦点をあて、Shankerたちは構造情報に基づくタンパク質言語モデルを用いて、抗体または抗体・抗原複合体の既知の構造による制約を受けた高適合性配列を予測した。ウイルス-中和抗体の実験選別において、著者たちは彼らの方法で予測された配列について結合親和性および中和に大幅な改善を観察した。これらの結果は、たとえ特定の課題用の専門訓練データがない場合であっても、タンパク質工学の課題に寄与するための、タンパク質配列情報で訓練された機械学習およびタンパク質言語モデルの可能性を示すものである。（hE,nk,kh）

【訳注】
  • 言語モデル：蓄積されたデータを型式言語によるモデルに、深層学習手法を用いて整理したもの。
Science p. 46, 10.1126/science.adk8946

家に戻る道を見つける (Finding a way homing)

ウイルスはホーミング・エンドヌクレアーゼを含んでいる可動性イントロンをしばしば宿しているが、それらの機能や選択上の有利さは不確かである。Birkholzたちは、あるバクテリオファージのウイルスRNAポリメラーゼ遺伝子内に見出される１つのホーミング・エンドヌクレアーゼを含んでいる可動性イントロンが、同類かつ競合する共感染バクテリオファージによる増殖感染を阻止することを発見した。一方のファージのホーミング・エンドヌクレアーゼは、競合者ファージのRNAポリメラーゼ中の相同配列を狙って、この競争相手の子孫の組立てを阻止する。競合実験により、ウイルス複製速度が急速であるため、このような小さな選択上の有利さでさえ、迅速に増幅されることが確かめられた。同様の可動性イントロンはファージ、菌類、古細菌にわたって広範に存在しており、さまざまな相互作用において選択上の有利さを与えているのかもしれない。（MY）

【訳注】
  • 可動性イントロン：転写はされるがスプライシングによって切り取られ、アミノ酸配列に翻訳されない塩基配列であるイントロンのうち、切り取られた後に他のゲノム部位へ入り込むもの。真正細菌には存在し、真核生物では核ゲノムにはなく、ミトコンドリアなどのゲノムを持つオルガネラのゲノムに存在する。
  • ホーミング・エンドヌクレアーゼ：可動性イントロンの内部にコードされるエンドヌクレアーゼ（核酸配列の末端ではなく内部を切断する酵素）で、ゲノム上の特定配列を認識して切断し、イントロンの挿入を生じさせる。挿入部位はこのイントロンが存在しない相同遺伝子の相同部位なのでホーミング（自分の家に戻る）の名がついている。
  • バクテリオファージ：細菌に寄生して増殖するウイルスで、タンパク質の外殻と遺伝情報を担う核酸からなる。
Science p. 105, 10.1126/science.adl1356

3R相の界面積層成長 (Interfacial 3R-phase layer growth)

菱面体晶系遷移金属ダイカルコゲナイド（3R-TMD）の単結晶は、界面エピタキシャル成長によって作製されてきた。これらの結晶は、単原子層や六方晶（2H）TMDよりも高い電流密度とキャリア移動度を示す。Qinたちは、単結晶ニッケル基板の界面に金属とカルコゲンを連続的に供給し、一貫した3R積層を成長させた。二硫化モリブデン（MoS2）、二セレン化タングステン（WSe2）、MoS2(1-x)Se2xなどの組成で、数層から15,000層までの厚さをウェーハ規模で達成した。高いキャリア移動度と、高効率の非線形パラメトリック下方変換も観測された。（Wt,kh,kj）

【訳注】
  • パラメトリック下方変換：非線形光学結晶にレーザー光が照射されるとレーザー光内の１光子が２つの光子の対へと分裂する現象。
Science p. 99, 10.1126/science.ado6038

疲労のない滑り (Sliding without fatigue)

強誘電体材料は電界に応答して分極が変化するために、記憶材料として有用である。しかし、この材料は何度も応答を繰り返すにつれて疲労し、寿命に限界がある。Bianたちは、滑り強誘電体である二硫化モリブデン二層膜の疲労挙動を調べ、百万回にわたり分極を変化させた後も疲労がほとんどないことを見出した。滑り強誘電体は従来の強誘電体とは異なるやり方で分極を変えるが、それがこのような挙動を生じる。これらの結果から、なぜこの種の材料が不揮発性メモリーのような用途で高い注目を集めるのかが分かってくる。Yasudaたちは、もう１つの滑り強誘電体である窒化ホウ素二層膜の疲労挙動を調べ、1000億回の分極スイッチング後もほとんど疲労していないことを見出した。このスイッチング繰り返し数は、他の最先端従来型強誘電体材料に匹敵するものである。これほど多くの繰り返し後も堅牢な安定性が見られたのは、従来型強誘電体において発生し経時的に電気特性を劣化させる原因となる欠陥が形成されないためである。（NK,kh）

Science p. 57, 10.1126/science.ado1744 p. 53, 10.1126/science.adp3575

ウィグナー分子結晶の画像化 (Imaging a Wigner molecular crystal)

ある条件下では、固体中の電子はいわゆるウィグナー結晶状態に「凍結」することができる。もし格子の各サイトが１電子ではなく、複数の局在電子を持つ場合、その概念はウィグナー分子結晶に一般化できる。Liたちは、ねじれた二層の二硫化タングステンのモアレ超格子にそのような状態を作り出した。研究者たちが走査型トンネル顕微鏡を用いてこの結晶を画像化したところ、その結晶はパラメータに応じて、１サイトあたり最大４個の電子または正孔を宿していた。（Wt,nk,kh）

Science p. 86, 10.1126/science.adk1348

生態的地位の拡大 (Expanding the niche)

生態学者は、種の環境耐性に関する情報を使用して、環境の変化に種がどのように対応するかを予測する。しかしながら、種の観察された環境耐性、つまり実際の生態的地位は、分散、競争、またはその他の生物的相互作用によって制限されている場合、生息可能な生態的地位よりも狭くなる可能性がある。LaughlinとMcGillは、北米の樹木が生息可能な生態的地位のどのくらいを実際に占めているかを調査した。その調査では、原産地の気温データと、世界中で植えられている樹木園の気温データを比較した。一部の種は、生息可能な温度生態的地位のほぼすべてを占めているが、他の種は半分未満しか占めていなかった。樹木は明らかに北米全体で種ごとに異なる気候帯を占めているが、研究対象の188種はすべて平均気温12°Cで生息可能であった。おそらくは過去の選択イベントにより、他の温度帯を占めるようになったのであろう。（Uc,nk,kh）

Science p. 75, 10.1126/science.adm8671

ウイルスがB細胞の代謝を切断する (Viral hacking of B cell metabolism)

Epstein-Barrウイルス（EBV）はヒトに蔓延し、その感染は持続的である。多くの症例は、無症状であるが、免疫力が低下した人々においては病気を引き起こす可能性がある。Muller-Durovicたちは、このウイルスがコードしているタンパク質EBNA2が、感染B細胞で代謝酵素のインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ1（IDO1）の発現を誘発し、その後のこのウイルスの増殖と悪性細胞への転換を持続させることを見出した。移植患者ではB細胞中でのIDO1の発現高進がリンパ腫の発生に先行して起きた。EBV感染の前に、IDO1への小分子阻害剤でマウスを処置すると腫瘍の発生が低減した。これは、この経路を遮断することが、固形臓器移植を受けるEBV陰性患者を守る方法になるかもしれないことを示唆している。（MY,nk,kh）

【訳注】
  • Epstein-Barrウイルス：ヘルペス・ウイルスの１つで、唾液を通して広がる。乳幼児期に不顕性感染をすることが多い。年齢が上がると伝染性単核球症を発症することがあり、その際Ｂ細胞に感染し、急性期を過ぎても体内から排除されず生涯にわたってＢ細胞に潜伏感染する。
  • IDO1：トリプトファン標的とし、制御性T細胞（Treg）の発生を促し、エフェクターT細胞の活性化を阻害することで抗腫瘍免疫応答を調節する主要な免疫抑制酵素の１つであり、ガン細胞に免疫監視機構を回避させることで腫瘍増殖を促進することが知られている。
Science p. 42, 10.1126/science.adk4898

ある殺人者の進化 (Evolution of a killer)

嚢胞性線維症と他の慢性炎症性肺疾患の患者は、緑膿菌によるコロニー形成に対して特に脆弱である。流行性クローンは特定の患者グループで出現して、彼らの臨床結果を悪化させ、抗菌薬耐性を強化させた。Weimannたちは、過去１世紀にわたって蓄積された緑膿菌の臨床分離株と環境分離株の国際的コレクションを利用することで、このようなクローンがいつどのように出現するかを調査した。著者たちは、一塩基多型（single-nucleotide polymorphism）の対間距離と多数の多座配列型（majority multilocus sequence type）に基づいて21の主要なクローンを区別した。1850年から2000年の間に、一連の流行性クローンが出現し、広がった。これは恐らく、産業化、関連する汚染、および人口の変化によって駆動され、細菌の生理的性質の大きな変化に支えられた最近の選択圧を示唆している。（KU,nk,kh）

Science p. 45, 10.1126/science.adi0908

コメの多数の新混系を創り出す (Creating a large new population of rice)

コメは、世界中の人々の食生活の基盤である。多くの作物と同様に、高度に近親交配された系統間で、形質の遺伝的基盤を解明することは困難である。Weiたちは、多様な地理的起源を持つ16の親系統種から、18,000を超えるコメの系統の集合を作成した。彼らはこれらの系統を3つの異なる環境で植え、16の農学的表現型を測定し、ゲノムワイド関連解析を実施した。著者たちは、多くの形質の遺伝的基盤が高度に多遺伝子性であることを見出し、潜在的な原因遺伝子を特定し、エピスタシス効果は非常に小さいと推定した。この研究は、この主要作物の将来の研究と改良のための大きな遺伝資産を提供するであろう。（Sk,kh）

【訳注】
  • ゲノムワイド関連解析：バリアント（多様体）と、形質との関連性を網羅的に見つけ出す手法。
  • エピスタシス：遺伝学において、異なる遺伝子座間の相互作用が１つの形質に影響すること。
Science p. 44, 10.1126/science.adm8762

ヒトTヘルパー細胞の多様性のマッピング (Mapping human T helper cell diversity)

現在、3'単一細胞RNAの配列決定は、単一細胞遺伝子発現解析の手法として広く使用されている。5'末端キャップから得られる特有の「キャップ・サイン」を活用することで、Oguchiたちはある技術を導入して、単一細胞内RNA5'末端の正確な位置を調べ、遺伝子発現とエンハンサー活性の同時プロファイリングを可能にした。著者たちは、CD4陽性T細胞型で解析された多様式地図を構築し、CD4陽性T細胞の多様性と免疫介在性疾患の遺伝的リスクを統合し、解明した。彼らはまた、免疫介在性疾患の病理に寄与する可能性のある、稀な、未解明のCD4陽性T細胞型を特定した。（KU,kh）

Science p. 43, 10.1126/science.add8394

冷たいエアロゲル (A cool aerogel)

受動的放射冷却材料は、大気の窓（赤外線透過波長帯）を通して宇宙空間に赤外線を放出し、周囲温度に比べて数度の冷却効果をもたらす。多くの受動的冷却法は、分解せず、再生利用できないかもしれない高分子材料に依存している。Maたちは、魅力的な放射冷却特性を持つ、生物資源由来のエアロゲルを提示している（ShenとLiuによる展望記事参照）。ゼラチンとDNAを基材とするこのエアロゲルは、ある程度蛍光とリン光によって生じる、大きな冷却効果を有している。また分解可能性と再生利用可能性も備えており、このことはこの種の材料の環境への影響を考慮する際の重要な因子である。（Sk,kh）

【訳注】
  • エアロゲル：ゲル中に含まれる溶媒を超臨界乾燥により気体に置換した多孔性の物質。
Science p. 68, 10.1126/science.adn5694; see also p. 30, 10.1126/science.adq5190

痛みを伴う通信 (Painful communication)

片頭痛の病態生理はまだ十分に解明されていない。脳活動の抑制波である皮質拡延性抑制（CSD）が頭痛を引き起こす主役であると仮定されてきた。しかしながら、その機構はよくわかっていないままである。Kaag Rasmussenたちはげっ歯類モデルを用いて、CSDが、脳脊髄液におけるプロテオームの変化を引き起こし、三叉神経を活性化できるタンパク質の発現増加をもたらしうることを示している（RussoとIliffによる展望記事参照）。これらのタンパク質は、これまで知られていなかった神経鞘のない三叉神経神経節の区域を通って三叉神経に到達し活性化することができ、その結果、頭痛を引き起こした。これらの結果は、片頭痛を引き起こすのに関わる可能性のある、中枢神経と末梢神経の間の通信経路を特定するものである。（MY,kh,kj）

【訳注】
  • 皮質拡延性抑制：大脳皮質の神経細胞の過剰興奮とこれに続く抑制状態が、2~3mm/分の速度で大脳皮質を伝播する現象。
  • 三叉神経：顔の感覚を、脳に伝える神経で、こめかみの奥にある三叉神経節を起点として３本に枝分かれすることからこう呼ばれれる。
  • 神経節：末梢神経の途中で局部的に神経細胞が集合して太くなり、結節状となった部位のこと。
  • 神経鞘：中枢神経組織にはなく、末梢神経の神経軸索を包む薄膜。シュワン細胞とよばれる薄い細胞からなり、栄養補給を担うとされる。
Science p. 80, 10.1126/science.adl0544; see also p. 28, 10.1126/science.adq3498

鎌状赤血球症のためのWIZ分解探索の旅 (Degradation WIZardry for sickle cell disease)

鎌状赤血球症は世界中で何百万人もの人々に影響を及ぼしており、開発途上の地域で不釣り合いに多く発生している。世界中で入手可能な胎児ヘモグロビン（HbF）の経口誘導剤の開発は、長い間、この分野の主要な目標であった。遺伝子制御因子を調節する標的タンパク質分解の可能性に触発されて、Tingたちは、タンパク質セレブロンを標的とする分子接着剤の化学ライブラリーを活用して、HbFの再活性化を研究した（HiggsとKassoufによる展望記事参照）。表現型選別により、転写因子WIZがこれまで認識されていなかったHbFの抑制因子であることが特定された。化学的最適化により、WIZタンパク質安定性に対し強力で選択的な化学プローブが生成された。WIZの分解は、忍容性が良好で、ヒト化マウスとヒト以外の霊長類において胎児ヘモグロビンを誘導したことから、鎌状赤血球症に対処できる治験薬への道が開かれる可能性がある。（Sh,nk,kh）

【訳注】
  • 鎌状赤血球症：遺伝性で、赤血球の形状が鎌状になり酸素運搬機能が低下して貧血症を起こす一方、鎌状赤血球はマラリア感染時に原虫とともに脾臓で除去されるので感染時の生存率を高める。
  • WIZ（Widely Interspaced Zinc Finger：広間隔亜鉛フィンガー）：亜鉛フィンガーは、タンパク質ドメインの大きなスーパーファミリーの１つで、20個から30個の短いアミノ酸の鎖が、亜鉛イオンの周囲で折り畳まれ堅くて安定な構造を有する。WIZはヒストンのメチル化とクロマチンの相互作用を調節する上で重要な役割を果たしている亜鉛フィンガーファミリーの１つ。ウィザードリィ（Wizardry）は、1981年に販売が開始されドラゴンクエストやファイナルファンタジーなどに多大な影響を与えたとされる、迷宮を探索するロールプレイングゲームシリーズ。
  • 胎児ヘモグロビン：胎児期に生成されるヘモグロビンで、大人のヘモグロビンよりも高い酸素親和性を持つことで、母体から胎児への酸素交換が可能となる。生まれて１年経つまでには、生成されるヘモグロビンは一般には大人型となるが、約20%が胎児ヘモグロビンであれば鎌形赤血球症の症状を抑えることができるとされている。
  • セレブロン：タンパク質の分解に関わる酵素複合体の構成因子。サリドマイドと特異的に結合して酵素活性を阻害し、発達異常を引き起こすことが知られている。
  • 表現型選別：細胞や臓器の表現型、例えば細胞増殖や細胞死、特定タンパク質の生産量等を指標にして、それを変化させる低分子化合物やペプチド等を探索する手法。
  • 化学プローブ：タンパク質などの標的に可逆的に結合して標的の機能を変えることで細胞などの生物系を研究し操作するために使われる小分子。
Science p. 91, 10.1126/science.adk6129; see also p. 27, 10.1126/science.adq3757

液体金属が強力な橋を形作る (Liquid metals form strong bridges)

ナノ寸法の材料は優れた特性を持つことが可能であるが、その本来の能力を維持しながら、より大きな繊維やシートに作り上げることは困難な場合がある。たとえば、MXeneナノシートは優れた機械的特性と電気的特性を備えており、屈曲可能な電子素子や航空宇宙への応用に有望である。Liたちは、バクテリア・セルロースと液体金属を用いてナノシートを順次架橋させて室温でMXene薄膜を縫合した。MXeneナノシートの配向は、ブレード塗工による交互積層工程によって劇的に改善され、液体金属が効果的に空隙を埋めた。シート間の界面相互作用も、バクテリア・セルロースによる水素結合および液体金属との配位結合によって改善され、応力伝達効率を増強した。（Sk,nk,kh）

【訳注】
  • MXene（マキシン）：組成式Mn+1XnTx（Mは遷移金属、Xは炭素または窒素、Tは-OH、=O、-F、-Clなどの表面終端基）で与えられる層状化合物。
  • バクテリア・セルロース：微生物が作るセルロースであり、数十〜数百nmの繊維径を有するナノセルロースであること、それらの繊維が網目状になっていることを特徴とする。
  • 液体金属：ここではガリウム-インジウム共晶が用いられている。
Science p. 62, 10.1126/science.ado4257